诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖 、物理学奖的高冷 ，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了 。
你或身边人正在用 的某些药物 ，很有可能就来自他们 的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家） 。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年 ，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖 ，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖 的「点击化学」，同样与药物合成有关 。
1998年 ，已经 是手性催化领军人物 的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成的一个弊端 。
过去200年，人们主要在自然界植物 、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物 。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大 的成功 。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建 的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹 的分子 ，但要实现工业化几乎不可能 。
有机催化是一个复杂 的过程，涉及到诸多的步骤 。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品 。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。
不仅成本高，这还 是一个极其费时 的过程 ，甚至最后可能还得不到理想 的产物 。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学 的确定也并非一蹴而就 的 ，经过三年 的沉淀 ，到了2001年，获得诺奖 的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」 。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂 的大分子 。
夏普莱斯之所以有这样 的构想，其实也是来自大自然的启发 。
大自然就像一个有着神奇能力 的化学家 ，它通过少数 的单体小构件 ，合成丰富多样 的复杂化合物 。
大自然创造分子 的多样性 是远远超过人类的 ，她总是会用一些精巧的催化剂 ，利用复杂 的反应完成合成过程 ，人类 的技术比起来 ，实在是太粗糙简单了 。
大自然 的一些催化过程，人类几乎 是不可能完成 的。
一些药物研发 ，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中 。
夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造 的难度 ，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢 ？
大自然有的 是不需要从头构建C-C键 ，以及不需要重组起始材料和中间体 。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有的 ，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物 。
其实这种方法 ，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6] ：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发 ，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法。
他 的最终目标 ，是开发一套能不断扩展的模块 ，这些模块具有高选择性 ，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作 ，建立在严格的实验标准上 ：
反应必须 是模块化 ，应用范围广泛
具有非常高 的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强 的立体选择性
反应条件简单(理想情况下 ，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应 是能在水中进行 的可靠反应，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同 的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的 ，可在医药领域发挥巨大作用 。
二 、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯 的直觉 是多么地敏锐 ，在他发表这篇论文 的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现 。
他就 是莫滕·梅尔达尔 。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接 的联系 。他反而 是一个在“传统”药物研发上，走得很深 的一位科学家 。
为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大的分子库 ，囊括了数十万种不同的化合物 。
他日积月累地不断筛选 ，意图筛选出可用 的药物 。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时 ，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料 ，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发 ，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品 。而这个意外过程 ，在铜离子的控制下 ，竟然没有副产品产生。
2002年 ，梅尔达尔发表了相关论文 。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ，并促使铜催化 的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华 的却 是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现 ，卡罗琳·贝尔托西排在首位 ，在“点击化学”构图中 ，她也在C位 。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到 ，她把点击化学带到了一个新 的维度 。
她解决了一个十分关键 的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应 。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关 。
20世纪90年代 ，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。
然而位于蛋白质和细胞表面 ，发挥着重要作用 的聚糖，在当时却没有工具用来分析 。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家 的启发，她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们 的结构 。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有 的东西都不敏感 ，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳 的化学手柄。
巧合 是，这个最佳化学手柄 ，正是一种叠氮化物 ，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖 的结构 。
虽然贝尔托西的研究成果已经 是划时代 的 ，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应 。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性 ，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度 的方式 。
大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年 ，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件 。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱 ，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤 的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应 ，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物 。这种药物进入人体后 ，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护 。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现 ，虽然「点击化学」和「生物正交化学」 的翻译 ，看起来很晦涩难懂 ，但其实背后是很朴素 的原理 。一个 是如同卡扣般的拼接 ，一个是可以直接在人体内的运用 。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻 的领域 ，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
冬奥赛道让北京冰雪运动“热”起来******
刚刚过去 的这个周末 ，滑雪爱好者张先生和几个同伴来到北京延庆奥林匹克园区的雪场 ，他们乘坐缆车到达山顶 ，沿着“D2彩虹道”飞驰而下，极致 的体验让张先生直呼：“这可 是冬奥会 的赛道 ！世界冠军就 是在这儿角逐出来 的 ！”
北京冬奥会、冬残奥会期间 ，在延庆奥林匹克园区的高山滑雪赛道“雪飞燕”，来自全世界的顶级滑雪运动员在这里驰骋竞技。如今，作为“冬奥遗产” 的雪道经过改造已面向社会公众开放 ，对于高水平滑雪爱好者来说，来这座专业场地“打个卡”，成了今冬雪季最重要 的活动安排之一。
结束了高强度 的滑行体验 ，张先生和同伴们又一起沿着4公里长的“回村雪道”下山 ，穿林溯溪飞驰而过 、越过长桥感受光影变幻……雪道两侧的丰富景致为这一趟“长途”旅程增色不少 。
奥林匹克园区不仅向张先生这样 的高水平爱好者提供冬奥赛场滑雪乐趣 ，也向初级入门爱好者们提供大众体验区来练习滑雪技能 。入夜时分 ，星光点点伴着灯火璀璨 ，音乐声声入耳，不远处 的山坡上 是雪车雪橇场馆 ，北京冬奥会痕迹布满四周，“浪漫别致的滑雪体验让我们这些初级玩家立即爱上了滑雪运动 。”一位在这里滑雪 的大学生告诉记者 。在这里，还有亲子戏雪乐园 ，孩子们可以乘坐雪地香蕉船、雪地坦克、雪地摩托，尽情地在雪地上撒欢儿，享受雪上运动的乐趣 。
元旦小长假，延庆奥林匹克园区迎来了这个雪季的客流小高峰。随着北京市中小学生进入寒假，人流一直稳定上升。“近些天入园游客数量较上周末有了很大的提升。随着疫情形势逐渐好转 ，明显感觉到人气开始提起来了。”园区相关负责人告诉记者 。
北京民众参与冰雪运动的热情 ，让我们看到2022北京冬奥会点燃的冰雪热潮在这个冬天延续 。
除了延庆“雪飞燕”转身为民众参与冰雪运动的绝佳场地 ，曾为运动员提供赛前热身与训练服务的五棵松冰上运动中心 、国家速滑馆“冰丝带”、国家游泳中心“冰立方”等冬奥场馆也面向公众开放。北京十几家滑雪场也都提质升级形成各自 的鲜明特色 。同时 ，雪场周边产业集群 的形成以及雪场扩容也势必带动消费规模进一步提升……后冬奥时代，人们上冰上雪的热情被持续点燃 ，从雪场设施环境建设到周边消费产业配套，北京 的冰雪经济产业已经渐成规模。
“抢球、射门 ！”明亮 的灯光投射在光洁的冰面上，4名穿戴着全套装备的冰球小将，正脚踩冰鞋 、手握球杆，在教练 的呐喊声中快速滑行。孩子们你追我赶，反复练习着控球 、传球等动作，冰球在球杆和场地边缘之间来回撞击 ，清脆的击打声在整个场馆中回荡……
在五棵松冰上运动中心 ，刚刚进入寒假的孩子们在家长的陪伴下来上冰球课 。“我每周都期待着上冰球课。我的梦想就是成为冰球运动员 ，代表国家队参加冬奥会。”冰球课结束后，今年刚上二年级 的轩轩轻轻一蹬冰鞋就顺势滑到了冰场边 ，一边卸下装备一边对记者说。
“五棵松冰上运动中心有两块标准冰球场地 ，北京冬奥会时曾为运动员提供赛前热身与训练服务。现在 ，这块场地面向公众开了冰球课 ，另一块场地则用于花滑课教学。”现场工作人员介绍 ，许多家长之所以来这里报课 ，就 是看中了“冬奥同款”。
这个冬天 ，经常去北京周边雪场滑雪 的雪友惊喜地发现，几乎所有的滑雪场都变得焕然一新 。比起冬奥场馆顶级 的配套设施和赛事级别的专业度 ，“小而精”成了不少以休闲娱乐为主题 的滑雪场 的共同追求。在密云区南山滑雪场的专业级雪道和地形“公园”、怀北国际滑雪场 的高速缆车 、军都山滑雪场 的优质服务 、八达岭滑雪场全教学“无鱼雷”的安全属性、西山滑雪场距离市区近的便利条件 、云居滑雪场独家辐射广阔的城南地区……各具特色的滑雪场吸引着不同类型的人群 ，除了打造自身特色定向吸引目标客群，曾经一直采取粗放经营 的许多滑雪场也在细节方面下起了功夫。
据了解，这个雪季，由冬奥会延续下来的热度 ，以及疫情防控政策 的调整 ，使得北京各个雪场的参与者迎来鼎盛时期 。
“我认为 ，至少在北京，滑雪文化已经成形 ，再加上冬奥会带来 的冰雪热 ，又进一步催化了滑雪从小众运动项目转化成大众娱乐消费 的进程 。接下来要做的就是通过滑雪场的进一步开发扩容 ，拉动形成产业集群对周边地区经济发展形成辐射效应。”北京某滑雪场 的负责人对冰雪运动 的发展显得十分期待，“眼下已经到了最好的时机 。”
(本报记者 王东)
